Association d'entraide des greffés de la moelle osseuse
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Bulle'tin N°63 - juillet 2004

Réparer les cellules leucémiques

Cette nouvelle thérapie réparatrice des cellules leucémiques, élaborée par le Pr Degos [1] pour le traitement de la leucémie aiguë de type promyélocytaire (LAM-M3), a connu dans les années 1990 un grand succès et a guéri de nombreux patients.

Plus récemment encore, l’équipe du Dr Smadja-Joffe [2] est parvenue, en laboratoire, à réparer des cellules prélevées sur des patients atteints des autres types de Leucémies Aiguës Myéloblastiques (LAMs), les types LAM-M1 à LAM-M5, qui sont les plus fréquents. Ces essais montrent un taux de réussite supérieur à 60%, suscitant donc l'espoir de pouvoir guérir la majorité des patients atteints de LAMs. 

C’est cette histoire que nous allons essayer modestement de raconter. Mais avant de commencer, il ne serait pas inutile de faire une rapide description de ces leucémies et de présenter les différents traitements en cours.

Fréquence des leucémies aiguës myéloblastiques (LAMs)

Plus de 6000 personnes sont atteintes, chaque année en France, par des leucémies. Près de 1500 d’entre elles sont des leucémies aiguës myéloblastiques (LAMs), dont les victimes sont non seulement les adultes de plus de 40 ans, mais aussi les adolescents et les jeunes adultes.

Définition de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM)

La leucémie myéloblastique aiguë ( LAM ) se caractérise par le fait que la différenciation des cellules de la moelle osseuse en globules blancs (polynucléaires et monocytes) se bloque à certains stades d’évolution. Ces cellules restées immatures sont appelées blastes leucémiques : elles envahissent la moelle osseuse, le sang et finissent par étouffer la production de cellules sanguines saines. Il existe, selon le stade de différenciation où le blocage est survenu, plusieurs sous-types: stade myéloblastique (LAM-M1et-M2), stade promyélocytaire (LAM-M3), stade myélomonocytaire (LAM-M4) et stade monoblastique (LAM-M5)

Des traitements difficiles…

Actuellement, les LAMs sont essentiellement traitées par chimiothérapie dont le but consiste à détruire les blastes. Malheureusement, cette thérapie est encore peu efficace, et bien qu’il y ait des guérisons, les rechutes à 5 ans sont encore très fréquentes. De plus, elle est toxique car elle n’épargne pas les cellules saines. La greffe de moelle osseuse rencontre certains succès mais la difficulté de trouver un donneur compatible et sa relative toxicité en limitent l’usage.

 

Vers des traitements réparateurs…

Dans le but d’éviter la toxicité des chimiothérapies, des chercheurs ont orienté leurs recherches vers des traitements plus réparateurs. La découverte sur la leucémie promyélocytaire (LAM-M3) d'une anomalie génétique (appelée translocation 15;17 du nom des chromosomes affectés) provoquant la synthèse d'un récepteur anormal de l’acide rétinoïque [3], a permis de comprendre les causes du blocage de la différenciation dans cette LAM.

En situation normale, ce récepteur, présent à la surface de la cellule joue un rôle important dans la signalisation cellulaire. C’est lui en effet qui reçoit et transmet l’information jusqu’à l’ADN, d’où partent les ordres de multiplication ou de différenciation de la cellule. L’anomalie du gène, et donc de son récepteur, va avoir pour effet d’empêcher la cellule de mûrir et de se différencier. Elle devient alors leucémique.

L’équipe du Pr. Degos  a ensuite eu l’idée de soumettre le récepteur à de fortes doses d’acide rétinoïque. L’incroyable s’est alors réalisé : en débloquant le récepteur, la plupart des cellules leucémiques se sont différenciées et sont redevenues normales.

Des applications médicales…

En donnant aux patients atteints de leucémies promyélocytaires (LAM3) de fortes doses d’acide trans-rétinoïque et en ajoutant à ce traitement une petite chimiothérapie, les médecins sont parvenus à obtenir 80% de guérison à 5 ans alors qu’elle n’était auparavant que de 35%.

Les progrès étaient considérables mais malheureusement l’acide trans-rétinoïque n'était pas actif dans les autres types de LAMs, qui sont les plus nombreux puisqu'ils représentent 90% des cas de LAMs. Il restait donc à trouver un traitement «réparateur» pour les autres types de LAMs .

 

Le projet de l’équipe du Dr Smadja-Joffe: guérir toutes les LAMs

C’est un projet audacieux qui suscite l’enthousiasme des chercheurs et l’espoir pour de nombreux patients. Certes, il n’est pas encore question de guérir mais les premiers succès rencontrés au laboratoire par l’équipe du Dr Florence Smadja-Joffe ouvrent des perspectives très intéressantes.

A l’instar de ce qui a été fait pour la leucémie promyélocytaire (LAM-M3), cette équipe a montré qu’en «forçant» l'activation d'un autre récepteur présent à la surface des blastes, il était possible de réparer les cellules cancéreuses de la majorité des LAMs des types M1à M5).

C’est un progrès considérable et prometteur qui mérite quelques explications.

 

Un patient travail en laboratoire…

C'est en activant le récepteur CD44, qui est présent à la surface des blastes de toutes les LAMs, que ce résultat a été obtenu. Pour ce faire, les chercheurs ont isolé des cellules leucémiques de la moelle osseuse des malades atteints des différentes LAMs, et ont activé le récepteur CD44 par des anticorps spécifiques anti-CD44, ou par l’acide hyaluronique [4], son ligand naturel. Des différenciations plus ou moins importantes ont été observées sur toutes les LAMs des types M1 à M5, avec une prédominance pour les types M3 et M5. A l’instar de ce qui s’est passé pour la leucémie aiguë promyélocytaire, la majorité des cellules malignes sont redevenues normales. Les scientifiques ignorent encore par quel mécanisme interne les cellules se sont « normalisées ».

Des résultats qui dépassent les espérances…

Avec un taux supérieur à 60%, ces résultats sont en effet très encourageants. Mais l’efficacité de l’anticorps anti-CD44 ne s’arrête pas là. Outre son aptitude à remettre sur la bonne voie les cellules déjà engagées sur la voie leucémique, il a aussi la capacité de bloquer la prolifération des cellules souches à l’origine de ces cancers.

Les travaux de recherche réalisés par l’équipe du Dr Florence Smadja-Joffe sont très avancés. Toutefois des problèmes restent à résoudre qui sont liés à l’immunité. En effet, la molécule CD44 est présente à la surface des macrophages et des lymphocytes normaux. Il convient donc d’étudier les conséquences de leur activation par des anticorps anti-CD44 ou par l’acide hyaluronique.

Vers des essais cliniques…

Tous les malades touchés par ces affections malignes suivent avec beaucoup d’intérêt ces études. Les patients atteints de maladies génétiques de la moelle osseuse, telle l’anémie de Fanconi, qui ont une forte susceptibilité à développer ces leucémies et dont la toxicité des traitements actuels pose problème, portent aussi une attention particulière à ces recherches. Ces nouvelles perspectives ouvrent la voie aux essais cliniques qui ne devraient pas tarder à voir le jour. L’équipe du Dr Smadja-Joffe a tout le courage nécessaire pour y parvenir. Nous lui souhaitons d'obtenir les moyens financiers pour y arriver le plus rapidement possible.

Gilbert BODIER

Notes

[1] Pr. Degos, alors Directeur de l’Institut d’Hématologie à St-Louis

[2] Dr. Smadja-Joffe, Directrice de Recherches à l'Inserm. Chef de l'équipe « CD44 et Leucémies » du laboratoire de Biologie Cellulaire Hématopoïétique à l'Hopital St-Louis (Paris)

[3] Acide rétinoïque : acide proche chimiquement de la vitamine A

[4] Acide hyaluronique : acide qui se lie naturellement au récepteur CD44