Association d'entraide des greffés de la moelle osseuse
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Bulle'tin N°71 - juillet 2006
Sciences - Les thalassémies
Après la drépanocytose, nous allons évoquer dans ce
numéro une autre maladie, également très fréquente
puisqu’elle touche des millions de personnes dans le monde. Il faut en parler
au pluriel car les thalassémies sont multiples. Ce sont des affections
de l’hémoglobine qui sévissent principalement dans les régions
bordant la Méditerranée, tels les pays du Maghreb et du Moyen-Orient.
Elles touchent également certains habitants de l’Afrique sub-saharienne
et du Sud-Est asiatique ainsi qu’une partie des populations migrantes originaires
de ces pays.
On estime en France à 200.000 le nombre de personnes affectées
par la thalassémie mineure, et à 350 celui des patients atteints
de thalassémie majeure.
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Nous allons décrire 2 types de thalassémies : la bêta-thalassémie
et l’alpha-thalassémie. Pour comprendre les mécanismes de ces
pathologies, il est nécessaire de connaître la constitution de
l’hémoglobine.
Les caractéristiques de l’hémoglobine : un petit poumon
L’hémoglobine est constituée de protéines, les globines
associées à un hème composé de fer et d’un pigment,
la porphyrine qui donne sa couleur rouge aux hématies. La synthèse
et l’assemblage des éléments de l’hémoglobine ont lieu
dans la moelle osseuse, précisément dans les érythroblastes
qui sont les précurseurs des globules rouges.
Ainsi, par la respiration et grâce au fer de l’hème, l’hémoglobine
capte dans les poumons l’oxygène et le transporte aux tissus. Elle
assure en retour le transfert du gaz carbonique produit par l’organisme vers
les poumons. Celui-ci est ensuite rejeté dans l’air expiré.
Pour être complet, une molécule d’hémoglobine adulte est formée de 4 chaînes de globines de type alpha et bêta opposées deux à deux, de telle sorte que la sous-unité alpha 1 est au contact de la sous-unité bêta 2 et vice versa, la sous-unité alpha 2 est au contact de la sous-unité bêta 1. Chacune de ces sous-unités de globine abrite un hème qui contient le fer nécessaire à la fixation de l’oxygène. Il existe au centre de ces 4 sous-unités et donc de ces 4 hèmes, une cavité composée d’une molécule appelée 2-3 diphosphoglycérate qui participe, par un mouvement de contraction/dilation aux échanges gazeux. Ce mouvement a pu suggérer l’image d’un poumon moléculaire.
L’évolution de l’hémoglobine
Dans les 6 premiers mois après la naissance, la synthèse de
l’hémoglobine adulte prend progressivement le relais de celle de l’hémoglobine
fœtale. Il faut préciser que l’hémoglobine du fœtus diffère
par 2 de ses chaînes de l’hémoglobine adulte. (Hbf : 2 chaînes
alpha et 2 chaînes gamma)
Dans sa forme normale, l’hémoglobine adulte est composée à
97% d’hémoglobine A1 (2 chaînes alpha et de 2 chaînes bêta),
à 2-3% d’hémoglobine A2 (2 chaînes alpha et 2 chaînes
delta) et à moins de 1% d’hémoglobine fœtale résiduelle
(HbF : 2 chaînes alpha et 2 chaînes gamma).
Description des ces pathologies
Caractéristiques de la transmission génétique de
la bêta-thalassémie
La bêta-thalassémie est une maladie génétique qui
se manifeste dès les premières années après la
naissance. Elle se définit par une insuffisance de fabrication des
chaînes de globines bêta, ayant pour origine une mutation située
sur le chromosome 11. La transmission de cette pathologie est de type autosomique
récessive. Les enfants atteints de bêta-thalassémie majeure
ont reçu de chacun de leurs parents porteurs sains un gène défectueux.
Avec 2 gènes mutés, ils sont donc homozygotes et fortement touchés
par la maladie. Les enfants qui ont hérité d’un seul gène
thalassémique d’un de leurs parents porteurs sains sont hétérozygotes.
On dit qu’ils sont porteurs sains ou porteurs du trait thalassémique.
Il s’agit dans ce cas de thalassémie mineure.
Brefs aspects cliniques de la bêta-thalassémie majeure
Il s’agit de la forme grave de la maladie caractérisée par l’apparition
de globules rouges de petite taille et d’une anémie <7g/dl accompagnée
d’une destruction des hématies.
En l’absence de traitement, la persistance de cette destruction a pour conséquence
un accroissement des produits de dégradation de l’hémoglobine
sous forme de bilirubine libre. Les médecins parlent alors d’ictère
(jaunisse). Ces crises d’hémolyse provoquent un encombrement du foie
et de la rate au point qu’il est parfois nécessaire de pratiquer une
splénectomie. La moelle osseuse tente de compenser les pertes par une
surproduction de globules rouges mais ceux-ci sont immatures et inefficaces.
Cet effort de régénération est cause de modifications
osseuses pouvant aboutir à des déformations de la tête
et du squelette. Il s’ensuit souvent un retard de croissance. Les désordres
hormonaux et la surcharge sanguine en fer (hémochromatose) sont responsables
de divers maux, notamment ceux des troubles du rythme cardiaque et du métabolisme
en général. Beaucoup de patients souffrent également
de calculs rénaux.
L’analyse des protéines montre la présence élevée
d’une hémoglobine fœtale pouvant atteindre 90% et de l’hémoglobine
A2 jusqu’à 5 à 20%.
La bêta-thalassémie mineure
Comme nous l’avons vu au chapitre précédent, ces patients ont
hérité d’un gène thalassémique d’un de leurs parents.
Ils sont donc porteurs sains dans la mesure où le gène sain
donné également par un de leurs parents, compense en partie
la déficience. L’anémie est mineure. Bien qu’étant porteur
du trait thalassémique, ils sont considérés comme bien
portants ou presque et n’ont qu’un léger traitement, voire même
aucun traitement. Leurs globules rouges sont plus nombreux et de petite taille
sans doute pour compenser le déficit. Leur taux d’hémoglobine
descend rarement en dessous 9 g/dl avec toutefois une élévation
du taux d’hémoglobine A2. Il peut y avoir une légère
augmentation de la rate sans qu’il n’y ait pour autant éclatement des
hématies. Ces patients doivent faire attention à ne pas mettre
en danger leurs enfants si leurs conjoints sont aussi thalassémiques
mineurs.
Caractéristiques de la transmission génétique de
l’alpha-thalassémie
L’alpha-thalassémie est une maladie génétique qui affecte
les enfants particulièrement les asiatiques et les africains. Les anomalies
se situent sur le chromosome 16 et se traduisent par une défaillance
de fabrication d’une protéine particulière, les chaînes
de globines alpha présentes sous 4 formes. Sa transmission génétique,
de type autosomique récessive, est plus complexe que celle de la bêta-thalassémie,
du fait qu’il existe 4 gènes alpha et donc 2 gènes alpha par
chromosome. Selon que la défectuosité porte sur un ou plusieurs
de ces 4 gènes, la maladie à une expression plus ou moins intense.
Brefs aspects cliniques de l’alpha-thalassémie
Lorsqu’il y a déficience d’un seul gène, le patient ne présente
aucun symptôme particulier.
Pour 2 gènes absents, la maladie montre une anémie discrète
avec un tableau clinique proche de celui de la bêta-thalassémie
mineure.
Quand il y a délétion de 3 gènes, l’alpha-thalassémie
devient, en l’absence de traitement, particulièrement grave. L’examen
révèle une diminution de l’hémoglobine A2 et l’existence
d’une hémoglobine, particulière, l’hémoglobine H en quantité
importante évaluée entre 10 et 30%. Sa structure comporte 4
chaînes bêta. Le malade subit une forte anémie entre 7
et 9 g/dl. Les globules rouges sont très petits avec une durée
de vie excessivement raccourcie (20 jours au lieu de 120 en moyenne) et la
carence en fer est notoire. La rate est volumineuse.
L’hémoglobine de Bart correspond à la déficience de 4
gènes. L’électrophorèse révèle la présence
de 80% d’hémoglobine de Bart (4 chaînes gamma) et 10% d’hémoglobine
H (4 chaînes bêta). Cette pathologie se produit très tôt
et se caractérise par la mort du fœtus au cours de la grossesse, à
cause d’un oedème généralisé sous-cutané
et qui affecte aussi les séreuses, c’est-à-dire les membranes
qui enveloppent les organes.
Les traitements
Les traitements comportent des transfusions régulières, toutes
les 3 ou 4 semaines pour maintenir un taux d’hémoglobine autour de
10 g/dl. Au bout de plusieurs années, la complication majeure de ces
transfusions est la survenue d’une surcharge en fer de tous les organes (hémochromatose).
Elle est surveillée par un dosage de la ferritine.
Pour évacuer la surcharge en fer de l’organisme, les médecins
prescrivent du DESFERAL. Ce traitement global par TRANSFUSIONS et DESFERAL
est difficile, contraignant et pas toujours bien supporté. Il permet
toutefois de corriger l’anémie chronique, l’hypertrophie osseuse, d’empêcher
la survenue de la grosse rate, mais aussi, d’éviter au mieux toutes
les complications que nous avons décrites au chapitre précédent.
Le gros problème reste à la longue, malgré l’usage du
DESFERAL, l’élimination de la surcharge en fer du sang et des organes.
Il est cause de nouvelles fatigues et de nouvelles souffrances.
La greffe de moelle osseuse demeure un bon moyen de traitement à condition
qu’elle soit pratiquée à temps, c’est-à-dire avant que
n’apparaissent des problèmes cardiaques ou des lésions du tissu
osseux.
A l’heure actuelle, des études de thérapie génique sont
programmées sur des patients, tant sur les thalassémies, que
sur la drépanocytose, mais il nous faut attendre car ces recherches
n'en sont qu’à leur début.
Conclusions
La greffe de moelle osseuse donne de bons résultats. Malheureusement,
elle ne peut concerner qu’un petit nombre de patients. Les TRANSFUSIONS et
l’usage du DESFERAL ont sérieusement amélioré les conditions
de vie des malades, toutefois, elles génèrent à la longue
des effets secondaires importants, de nouvelles souffrances et de nouvelles
fatigues. La thérapie génique peut être une solution mais
il nous faut avoir encore beaucoup de patience et attendre.
Gilbert Bodier
Pour en savoir plus, consulter :
L’Association Française de Lutte contre les Thalassémies et
les Hémoglobinopathies.
Tél : 04 95 23 29 58
site web : http://perso.orange.fr/aflt/